La célèbre Annonciation (1533 - 1535), l'un des chefs-d'œuvre absolus du Maître, a été créée pour la Confrérie des Marchands de Recanati. La représentation de l'événement religieux de l'Annonciation est très fréquente dans l'histoire de l'art mais en l'occurrence la connotation que lui attribue Lorenzo Lotto est certainement nouvelle et particulière, sinon révolutionnaire. Les raisons qui rendent cette Annonciation unique par rapport à toutes les autres sont essentiellement au nombre de deux : l'attitude singulière de la Vierge, qui au lieu d'être tournée vers l'Ange, comme le veut la tradition, regarde effrayé le spectateur en quête presque de réconfort et de consolation, et la présence d'un chat, au centre de la scène, symbole du mal mais en même temps aussi élément ironique et ambigu, qui s'enfuit effrayé face à l'arrivée de l'Ange envoyé par Dieu le Père. Il convient de noter la description des détails de la pièce, clairement d'inspiration nordique.

Le majestueux polyptyque de San Domenico, achevé en 1508, a été commandé par les Pères dominicains et également construit grâce à la contribution financière de la municipalité de Recanati et de la confrérie de Santa Lucia. Le tableau présente une architecture traditionnelle où l'artiste insère des figures monumentales et agitées, plongées dans une pénombre traversée par une lumière qui crée de forts contrastes. Le retable cache un sens profond et est né comme une œuvre de protestation contre une grave injustice contre la ville de Recanati, à laquelle Jules II retire la juridiction sur le sanctuaire de Loreto, construit pour abriter la Sainte Maison de Nazareth qui a atteint le territoire Recanatese en 1294. L'œuvre clôt le cycle de jeunesse de l'activité de Lotto, devenu un peintre mature conscient de ses propres moyens.

Le San Giacomo Maggiore, de 1512 - 1513, est une précieuse miniature dominée par l'imposante figure du Saint, au regard perdu et mélancolique. San Giacomo est un voyageur triste et fatigué et rappelle la figure de l'artiste dans son être inquiet et pèlerin, à tel point que plusieurs historiens de l'art ont émis l'hypothèse que l'œuvre est en fait un autoportrait du même artiste.

La Transfiguration, datant d'environ 1511 et commandée à l'artiste par la Confrérie de l'ancienne église de Santa Maria in Castelnuovo, révèle des influences raphaëlesques ; paysage et personnages sont représentés avec des élans pathétiques et des mouvements expressifs très profonds, les apôtres s'aplatissent au sol, en totale absence de perspective et de ses règles, et couvrent leurs visages éblouis par la Transfiguration du Christ, soulignant toute la distance qu'il sépare du Christ et les prophètes Moïse et Elie au-dessus d'eux du monde d'un autre monde. L'œuvre est riche en significations théologiques et spirituelles et Lotto ne semble presque plus être le même artiste qui a créé le polyptyque de San Domenico, l'influence de Raphaël est évidente, cependant, elle se traduit par une nouvelle identité.