Die berühmte Verkündigung (1533 - 1535), eines der absoluten Meisterwerke des Meisters, wurde für die Bruderschaft der Kaufleute von Recanati geschaffen. Die Darstellung des religiösen Ereignisses der Verkündigung ist in der Kunstgeschichte sehr häufig, aber in diesem Fall ist die Bedeutung, die Lorenzo Lotto ihr zuschreibt, sicherlich neu und speziell, wenn nicht sogar revolutionär. Die Gründe, die diese Verkündigung im Vergleich zu allen anderen einzigartig machen, sind im Wesentlichen zwei: die einzigartige Haltung der Jungfrau, die, anstatt sich traditionell dem Engel zuzuwenden, den Betrachter erschrocken ansieht, der fast Trost und Trost sucht, und die Gegenwart einer Katze im Mittelpunkt der Szene, Symbol des Bösen, aber gleichzeitig auch ein ironisches und zweideutiges Element, das angesichts der Ankunft des von Gottvater gesandten Engels ängstlich davonläuft. Bemerkenswert ist die Beschreibung der Details des Zimmers, die eindeutig nordisch inspiriert ist.

Das majestätische Polyptychon von San Domenico, das 1508 fertiggestellt wurde, wurde von den Dominikanerpatern in Auftrag gegeben und auch dank der finanziellen Unterstützung der Gemeinde Recanati und der Bruderschaft Santa Lucia gebaut. Das Gemälde stellt eine traditionelle Architektur dar, in der der Künstler monumentale und unruhige Figuren einfügt, die in einen Halbschatten eingetaucht sind, der von einem Licht durchzogen wird, das starke Kontraste erzeugt. Das Altarbild verbirgt eine tiefe Bedeutung und wurde als Protestwerk gegen eine schwere Ungerechtigkeit gegen die Stadt Recanati geboren, von der Julius II. die Zuständigkeit für das Heiligtum von Loreto entzieht, das gebaut wurde, um das Heilige Haus von Nazareth zu beherbergen, das das Gebiet Recanatese erreichte 1294. Das Werk schließt den Jugendzyklus von Lottos Schaffen ab, nun ein reifer Maler und sich seiner Mittel bewusst.

Der San Giacomo Maggiore von 1512 - 1513 ist eine kostbare Miniatur, die von der imposanten Gestalt des Heiligen mit verlorenem und melancholischem Blick dominiert wird. San Giacomo ist ein trauriger und müder Reisender und erinnert so sehr an die Figur des Künstlers in seinem ruhelosen und pilgernden Wesen, dass mehrere Kunsthistoriker die Hypothese gewagt haben, dass das Werk tatsächlich ein Selbstporträt desselben Künstlers ist.

Die um 1511 entstandene Verklärung, die dem Künstler von der Bruderschaft der antiken Kirche Santa Maria in Castelnuovo in Auftrag gegeben wurde, zeigt raffaelische Einflüsse; Landschaft und Figuren werden mit pathetischen Impulsen und sehr tiefen Ausdrucksbewegungen dargestellt, die Apostel drücken sich flach auf den Boden, in völliger Abwesenheit von Perspektive und ihren Regeln, und bedecken ihre Gesichter, die von der Verklärung Christi geblendet sind, um die ganze Entfernung hervorzuheben, die sie zwischen Christus trennt und über ihnen die Propheten Moses und Elia aus der jenseitigen Welt. Das Werk ist reich an theologischen und spirituellen Bedeutungen und Lotto scheint fast nicht mehr derselbe Künstler zu sein, der das Polyptychon von San Domenico geschaffen hat, der Einfluss Raffaels ist offensichtlich, wird jedoch in eine neue Identität übersetzt.