La célebre Anunciación (1533 - 1535), una de las obras maestras absolutas del Maestro, fue creada para la Cofradía de los Mercaderes de Recanati. La representación del acontecimiento religioso de la Anunciación es muy frecuente en la historia del arte pero en este caso la connotación que le atribuye Lorenzo Lotto es ciertamente nueva y particular, cuando no revolucionaria. Los motivos que hacen única esta Anunciación frente a todas las demás son esencialmente dos: la singular actitud de la Virgen, que en vez de estar vuelta hacia el Ángel, como dice la tradición, mira asustada al espectador buscando casi consuelo y consuelo, y la presencia de un gato, en el centro de la escena, símbolo del mal pero a la vez también elemento irónico y ambiguo, que huye asustado ante la llegada del Ángel enviado por Dios Padre. Destaca la descripción de los detalles de la estancia, de clara inspiración nórdica.

El majestuoso Políptico de San Domenico, terminado en 1508, fue encargado por los Padres Dominicos y también construido gracias a la contribución financiera de la Municipalidad de Recanati y la Cofradía de Santa Lucía. El cuadro presenta una arquitectura tradicional donde el artista inserta figuras monumentales e inquietas, inmersas en una penumbra atravesada por una luz que crea fuertes contrastes. El retablo esconde un profundo significado y nace como obra de protesta por una grave injusticia cometida contra la ciudad de Recanati, a la que Julio II quita jurisdicción sobre el Santuario de Loreto, construido para albergar la Santa Casa de Nazaret que llegó al territorio recanatese en 1294. La obra cierra el ciclo juvenil de la actividad de Lotto, ya un pintor maduro y consciente de sus medios.

El San Giacomo Maggiore, de 1512 - 1513, es una preciosa miniatura presidida por la imponente figura del Santo, de mirada perdida y melancólica. San Giacomo es un viajero triste y fatigado y recuerda la figura del artista en su ser inquieto y peregrino, tanto que varios historiadores del arte han aventurado la hipótesis de que la obra es en realidad un autorretrato del mismo artista.

La Transfiguración, que data de alrededor de 1511 y fue encargada al artista por la Cofradía de la Iglesia Antigua de Santa María en Castelnuovo, revela influencias rafaelescas; el paisaje y las figuras se representan con impulsos patéticos y movimientos expresivos muy profundos, los apóstoles se tumban en el suelo, en ausencia total de la perspectiva y sus reglas, y cubren sus rostros deslumbrados por la Transfiguración de Cristo, destacando toda la distancia que separa a Cristo y los profetas Moisés y Elías por encima de ellos del mundo de otro mundo. La obra es rica en significados teológicos y espirituales y Lotto parece casi no ser más el mismo artista que creó el Políptico de San Domenico, la influencia de Rafael es evidente, sin embargo, se traduce en una nueva identidad.