El majestuoso Políptico de San Domenico, terminado en 1508, fue encargado por los Padres Dominicos y también construido gracias a la contribución financiera de la Municipalidad de Recanati y la Cofradía de Santa Lucía. El cuadro presenta una arquitectura tradicional donde el artista inserta figuras monumentales e inquietas, inmersas en una penumbra atravesada por una luz que crea fuertes contrastes. El retablo esconde un profundo significado y nace como obra de protesta por una grave injusticia cometida contra la ciudad de Recanati, a la que Julio II quita jurisdicción sobre el Santuario de Loreto, construido para albergar la Santa Casa de Nazaret que llegó al territorio recanatese en 1294. La obra cierra el ciclo juvenil de la actividad de Lotto, ya un pintor maduro y consciente de sus medios.