La Transfiguration, datant d'environ 1511 et commandée à l'artiste par la Confrérie de l'ancienne église de Santa Maria in Castelnuovo, révèle des influences raphaëlesques ; paysage et personnages sont représentés avec des élans pathétiques et des mouvements expressifs très profonds, les apôtres s'aplatissent au sol, en totale absence de perspective et de ses règles, et couvrent leurs visages éblouis par la Transfiguration du Christ, soulignant toute la distance qu'il sépare du Christ et les prophètes Moïse et Elie au-dessus d'eux du monde d'un autre monde. L'œuvre est riche en significations théologiques et spirituelles et Lotto ne semble presque plus être le même artiste qui a créé le polyptyque de San Domenico, l'influence de Raphaël est évidente, cependant, elle se traduit par une nouvelle identité.