La fondation du Palazzo Reale di Napoli remonte au début du XVIIe siècle, lorsque le vice-roi Fernando Ruiz de Castro, comte de Lemos, décida de construire une résidence adaptée aux besoins d'une cour moderne, sans les caractéristiques d'une demeure fortifiée que l'on pouvait encore trouver dans le Palazzo Vecchio voisin, construit au milieu du XVIe siècle.

Le site choisi pour la construction du Palazzo Reale di Napoli, à l'extrémité occidentale de la ville, se trouvait précisément sur les vastes jardins de l'ancien palais vicérégal, sur une esplanade surplombant le port et adossée à la colline de Pizzofalcone, lieu de fondation de l'ancienne colonie grecque appelée Parthenope. Chargé de la construction de l'édifice, Domenico Fontana, l'un des architectes les plus célèbres de l'époque, s'est inspiré de canons du tardo-rinascimento, déjà expérimentés à Rome pour le pape Sixte V.

La façade, caractérisée par l'utilisation de la brique habilement associée au tuf, est articulée en trois ordres architecturaux : toscan, ionique et corinthien. Le niveau inférieur, à l'origine un portique, a fait l'objet d'une intervention de consolidation au XVIIIe siècle par Luigi Vanvitelli, qui a alternativement muré les arcades en créant des niches dans lesquelles les Savoie ont placé en 1888 huit statues représentant les souverains les plus illustres des différentes dynasties ayant accédé au trône de Naples, de Roger II de Sicile à Victor-Emmanuel II.

La construction du Palazzo Reale di Napoli s'est étalée sur des siècles et n'a été achevée qu'en 1858 par Gaetano Genovese.

Depuis 1919, l'Appartamento Reale au bel étage, accessible par le magnifique Scalone d’Onore, est ouvert au public en tant que Appartamento Storico : le parcours comprend le Teatro di Corte, la Sala del Trono et la Cappella Palatina, avec des fresques de l'époque vicéréale et bourbonienne, de précieux meubles, d'importantes peintures de la collection Farnese, une riche collection de tapisseries, de porcelaines et d'horloges. Sur le versant sud se trouve le Giardino Pensile, offrant une vue spectaculaire sur le golfe de Naples et le Vésuve.