L'histoire du Palazzo dei Musei commence lorsque les franciscains s'y installèrent en 1256, le transformant en couvent. En 1798, en raison des suppressions napoléoniennes, le quartier général fut abandonné et utilisé comme caserne et écurie. Après la Restauration, le palais abrita le Royal Legal Boarding School et le Royal High School of Chemistry and Physics. C'est précisément la présence d'institutions d'enseignement scientifique qui a conduit à la décision, en 1830, de créer la collection privée de Lazzaro Spallanzani, puis en 1862 les noyaux de collections de Gaetano Chierici, les collections de zoologie naturaliste d'Antonio Vallisneri et les collections d'ethnographie, réorganisé en 1999. Le Portico dei Marmi, créé en 1875 et restauré en 1991, abrite des trouvailles en pierre et des épigraphes de l'époque romaine jusqu'au XVIIIe siècle. Des marbres architecturaux romains sont également exposés à l'extérieur dans le cloître adjacent. L'atrium du musée conserve des mosaïques datant de l'époque romaine et des XIIe et XIIIe siècles. La salle dédiée à la Reggio romaine (1996-1998) est une extension idéale de la collection Chierici et comprend des découvertes archéologiques depuis la fondation romaine de la ville jusqu'à l'Antiquité tardive. Dans le domaine naturaliste, les collections consacrées à la Géologie (1989), à la Faune de la région de Reggio Emilia (1992) et à l'exposition des restes de la baleine Valentina (2001), un cétacé fossile vieux de 3,5 millions d'années trouvé dans la rivière Secchia vallée, ont été ajoutés.

En 2021, le nouvel aménagement du deuxième étage a été inauguré, qui propose un récit de la préhistoire de la région de Reggio d'Émilie jusqu'au début du Moyen Âge. La section historico-artistique se poursuit depuis les siècles de la famille Este jusqu'au Premier Tricolor jusqu'au XIXe siècle et au monde contemporain, représenté par le patrimoine photographique collecté ou commandé dans le cadre du projet Photographie européenne. Une section permanente, avec des expositions tournantes, est consacrée à la production de Luigi Ghirri.