La Fondation Sambuca est située dans le centre historique de la ville de Palerme. Le siège est le Palazzo Sambuca dont la Fondation elle-même tire son nom ; puis, grâce au réseau créé avec les acteurs présents sur le territoire, d'autres bureaux seront ouverts à Porta Felice, Palazzo Ajutamicristo et Oratorio di San Lorenzo, tous des espaces du quartier de Kalsa, qui accueilleront des projets in situ et hors site, en les fédérant dans une conception culturelle unique dans le but qu'elle devienne un pôle de développement économique, social et culturel pour l'ensemble du territoire. La Fondation Sambuca veut être conçue comme un "Système Diffus d'Art Contemporain". Le projet s'inspire du concept de "Musée diffus" conçu dans les années 90 par l'architecte Fredi Drugman, professeur de composition architecturale et de muséographie au Politecnico di Milano, qui théorise la création d'un réseau d'espaces d'exposition qui redessinent la ville pour faire ce même musée. Le projet est né de la volonté de Marco et Rossella Giammona, Paolo Falcone et Fulvio Reina, soutenus par un groupe d'entreprises et de professionnels nationaux et internationaux liés au développement de la ville.