Le musée est situé dans certains locaux de l'ancien couvent dominicain de Santa Croce ed Ognissanti, fondé en 1566 par le pape Pie V, originaire de Bosco Marengo. Dans la seconde moitié du XIXe siècle, la propriété du couvent est passée à l'État et a été utilisée comme maison de correction pour les jeunes jusqu'en 1989.

En 1999, la possibilité d'accéder aux fonds du jubilé de l'an 2000 pour la restauration d'une partie de l'ancien couvent, y compris les locaux initialement destinés à la sacristie et à la salle du chapitre en vue de les affecter à un usage muséal, a été envisagée. Le noyau principal du musée aurait été constitué par les panneaux plus petits faisant partie de l'autel principal d'origine de l'église adjacente, appelé machine vasarienne, démantelé en 1712 et remplacé par l'autel principal actuel.

En octobre 2011, le musée a été inauguré avec l'aménagement de la première salle dans laquelle, en plus des 10 panneaux plus petits du projet initial, s'est ajouté le grand panneau du "Martyre de Saint Pierre de Vérone", entre-temps restauré et retiré de son emplacement précédent dans l'église. Le noyau principal du musée est constitué des panneaux provenant du majestueux autel principal de l'église conçu par Giorgio Vasari. Les peintures ont été réalisées par Giorgio Vasari lui-même et par son atelier.

En 1712, l'autel a été démantelé et les peintures qui le décoraient ont été disposées de différentes manières dans l'église. Le but du musée est de réunir à nouveau les panneaux qui constituaient la "machine vasarienne", les rendant ainsi plus lisibles dans la logique de leur emplacement d'origine.

En 2015, d'autres salles ont été temporairement aménagées avec des objets, des vêtements liturgiques et des livres liés à la figure du pape fondateur du couvent, appartenant à sa famille et parvenus à la commune de Bosco Marengo. Dans d'autres locaux du musée déjà équipés, des tableaux et des objets sacrés, actuellement en cours de restauration ou déjà restaurés, faisant partie de l'ameublement de l'église et du couvent, trouveront bientôt leur place.

Les locaux du musée, tout comme le reste de l'ancien couvent, font partie du patrimoine domanial de l'État et sont concédés à la commune de Bosco Marengo, qui les gère en collaboration avec l'Association locale des Amis de Santa Croce ; l'église et les œuvres exposées font partie du Fonds pour les Bâtiments de Culte (FEC) relevant du Ministère de l'Intérieur.