Lugar de profunda sacralidad, la cripta fue elegida por san Carlo Borromeo como lugar personal de oración, donde iba cada miércoles y viernes por la tarde. No era raro verlo pasar noches enteras en lo que él mismo llamó el gimnasio del Espíritu Santo, en adoración al simulacro del sepulcro de Cristo. Por esta razón, después de su canonización, se colocó una estatua de terracota policromada que representa al santo arrodillado frente al sarcófago. La cripta también permite a los visitantes entrar en contacto con una de las evidencias más antiguas de la historia de la ciudad. El pavimento, compuesto por grandes losas de piedra blanca 'di Verona', proviene del pavimento del antiguo foro romano del siglo IV, la plaza principal de la civitas romana, donde se llevaban a cabo las principales actividades civiles y religiosas.

Reabierto al público después de cincuenta años en 2016, posteriormente la cripta fue objeto de un complejo trabajo de restauración financiado por el MIBAC y finalizado a finales de la primavera de 2019, dirigido principalmente a la recuperación de las superficies decoradas.