Das Museo di Palazzo Grimani war ursprünglich die Residenz von Antonio Grimani (Doge von 1521 bis 1523). Das heutige Gebäude ist das Ergebnis von architektonischen Eingriffen, die zwischen 1532 und 1569 im Auftrag der Erben, Vittore, Prokurator von San Marco, und Giovanni, Patriarch von Aquileia, durchgeführt wurden.

Vor allem Letzterer war direkt an der Planung beteiligt, möglicherweise unter Verwendung von Vorschlägen von Sanmicheli (dem das gesamte Gebäude früher zugeschrieben wurde), aber vor allem unter Bezugnahme auf das Traktat von Sebastiano Serlio. Das Ergebnis ist eine äußerst wertvolle und bewundernswerte Architektur, die Elemente der venezianischen Tradition und der toskanisch-römischen Tradition vereint: Besonders beeindruckend ist unter anderem die suggestive Umgebung der Tribüne mit dem pyramidenförmigen Oberlicht. Die Verschmelzung verschiedener künstlerischer Kulturen zeigt sich auch in den wunderbaren Gemäldedekorationen des Treppenhauses und der Räume im ersten Stock, in denen Maler wie Federico Zuccari, Francesco Salviati, Giovanni da Udine, Lambert Sustris und Camillo Mantovano arbeiteten.

Im Palast wurden die Kunst- und Archäologiesammlungen des Kardinals Domenico Grimani und von Giovanni, Patriarch von Aquileia, untergebracht, die auch großzügige Spender von Teilen ihrer Sammlungen an die Republik waren, die die Grundlage für die Entstehung des öffentlichen Statuenwesens der Serenissima bildeten. Das historisch-künstlerische Erscheinungsbild des Denkmals spiegelt nur den Geschmack und die kulturelle Politik der Familie Grimani wider, die ihr Glück - sozial, wirtschaftlich, politisch - genau zwischen den beiden grundlegenden Zentren von Venedig und Rom machte.

Dies macht Palazzo Grimani zu einem Unikum im venezianischen Kontext, vergleichbar in kultureller Bedeutung, auch wenn zwischen privaten und öffentlichen Aufträgen unterschieden wird, mit den Werken von Jacopo Sansovino für den Bereich des Markusplatzes, für deren Realisierung übrigens der Beitrag dieser Familie entscheidend war.