Die Geschichte des Palazzo dei Musei beginnt, als sich die Franziskaner 1256 dort niederließen und ihn in ein Kloster umwandelten. Im Jahr 1798 wurde das Hauptquartier aufgrund der napoleonischen Unterdrückung aufgegeben und als Kaserne und Stall genutzt. Nach der Restaurierung beherbergte der Palast die Royal Legal Boarding School und die Royal High School of Chemistry and Physics. Gerade das Vorhandensein wissenschaftlicher Bildungseinrichtungen führte 1830 zu der Entscheidung, die Privatsammlung von Lazzaro Spallanzani einzurichten. 1862 wurden dann die Sammlungskerne von Gaetano Chierici, die naturalistischen Zoologiesammlungen von Antonio Vallisneri und die ethnografischen Sammlungen eingerichtet. 1999 neu organisiert. Der 1875 errichtete und 1991 restaurierte Portico dei Marmi beherbergt Steinfunde und Inschriften aus der Römerzeit bis zum 18. Jahrhundert. Im angrenzenden Kreuzgang sind auch römische Baumarmore ausgestellt. Das Museum Atrium bewahrt Mosaike aus der Römerzeit sowie dem 12. und 13. Jahrhundert. Der dem römischen Reggio (1996-1998) gewidmete Raum ist eine ideale Erweiterung der Chierici-Sammlung und umfasst archäologische Funde von der römischen Gründung der Stadt bis zur Spätantike. Im naturalistischen Bereich gibt es Sammlungen zur Geologie (1989), zur Fauna der Region Reggio Emilia (1992) und zur Ausstellung der Überreste des Valentina-Wals (2001), eines 3,5 Millionen Jahre alten Walfossils, das im Fluss Secchia gefunden wurde Tal, wurden hinzugefügt.

Im Jahr 2021 wurde die neue Gestaltung der zweiten Etage eingeweiht, die eine Erzählung von der Vorgeschichte der Region Reggio Emilia bis zum frühen Mittelalter bietet. Der historisch-künstlerische Bereich reicht von den Jahrhunderten der Familie Este über die Erste Trikolore bis hin zum 19. Jahrhundert und der zeitgenössischen Welt, dargestellt durch das fotografische Erbe, das im Rahmen des Projekts „Europäische Fotografie“ gesammelt oder in Auftrag gegeben wurde. Ein permanenter Bereich mit wechselnden Ausstellungen ist dem Schaffen von Luigi Ghirri gewidmet.