Le Musée du Palais Grimani était à l'origine la résidence d'Antonio Grimani (doge de 1521 à 1523), le bâtiment actuel est le résultat d'interventions architecturales réalisées entre 1532 et 1569 sur commande des héritiers, Vittore, procureur de San Marco, et Giovanni, patriarche d'Aquilée.

En particulier, ce dernier a directement participé à la conception, peut-être en utilisant des suggestions de Sanmicheli (à qui l'ensemble de la structure a été attribuée dans le passé), mais surtout en se référant au traité de Sebastiano Serlio. Le résultat est une architecture précieuse et admirable qui fusionne des éléments de la tradition vénitienne et tosco-romaine : on remarque en particulier, entre autres, l'ambiance suggestive de la tribune avec la lucarne pyramidale. La fusion entre différentes cultures artistiques se retrouve également dans les merveilleuses décorations picturales de l'escalier et des salles du premier étage, où ont travaillé des peintres tels que Federico Zuccari, Francesco Salviati, Giovanni da Udine, Lambert Sustris et Camillo Mantovano.

Le palais abritait les collections d'art et d'archéologie du cardinal Domenico Grimani et de Giovanni, patriarche d'Aquilée, qui ont également fait don de parties importantes de leurs collections à la République, qui ont été à la base de la création du Statuaire public de la Sérénissime. L'aspect historico-artistique du monument ne fait que refléter le goût et la politique culturelle de la famille Grimani qui a fait sa fortune - sociale, économique, politique - précisément entre les deux centres fondamentaux de Venise et de Rome.

Cela fait du Palais Grimani un unum dans le contexte vénitien, comparable en importance culturelle, bien qu'en distinguant entre commandes privées et publiques, aux œuvres de Jacopo Sansovino pour la zone de la place Saint-Marc, pour la réalisation desquelles, d'ailleurs, la contribution de cette famille a été fondamentale.