Le musée de la ville est situé dans l'église Santa Croce du XIVe siècle. Le retable de la Déposition sur le maître-autel, peint par Luca Signorelli en 1516, est le seul parmi les nombreuses œuvres sur bois du maître cortonais à se trouver encore dans son emplacement d'origine. La même caractéristique, quelque peu inhabituelle pour un musée, se retrouve également pour les peintures placées sur les autels latéraux.

La scène de la Déposition est insérée dans une grande illustration des moments saillants de la Passion : en haut à gauche les trois croix sur le Golgotha ; au centre la Déposition, suivie par le groupe des Maries, la Vierge déjà évanouie et la Madeleine ; à droite San Giovanni, au-dessus duquel sont représentés le transport du corps vers le sépulcre et la lamentation du Christ mort. Étant la confrérie dédiée à la Sainte Croix, les trois panneaux de la prédelle sont dédiés à la légende de la Découverte de la vraie croix du Christ dans la version tirée de la Légende dorée de Iacopo da Varagine, un texte très répandu au Moyen Âge .

D'autres œuvres de l'église voisine de San Francesco, dont une toile de Niccolò Circignani connue sous le nom de Pomarancio, représentant la Vierge à l'Enfant dans la gloire, sont également d'une grande importance au Musée Umbertide. Le musée de Santa Croce possède également une importante section archéologique : matériaux céramiques de l' âge protohistorique à l'époque hellénistique et romaine, qui témoignent d'une présence ancienne dans la région, pièces de monnaie datant du IV-V siècle après JC provenant d'un établissement sur Monte Acuto et un cabinet votif qui a restitué des bronzes de type italique du genre schématique avec des figures humaines et animales, datables du VIe-Ve siècle av.