Le MACRO est situé dans le quartier Salario-Nomentano de Rome et occupe une partie du complexe que la Società Birra Peroni utilisait pour ses activités de production. La zone située entre via Reggio Emilia, via Nizza et via Cagliari a été achetée par la Società Birra Peroni le 24 novembre 1911 et l'année suivante - sur la base d'un projet de l'architecte Gustavo Giovannoni - la construction des bâtiments a commencé, maintenant occupée par le MACRO, destiné aux écuries et entrepôts. Le complexe représente un exemple rare d'archéologie industrielle dans la ville.

En 1971, la société Birra Peroni a cessé la production dans cette usine, dont les artefacts ont été abandonnés. Entre 1978 et 1982, un plan de redressement du complexe est lancé dans le cadre duquel il est envisagé que la société Birra Peroni cède gratuitement à la Municipalité une partie du complexe dont les bâtiments seront utilisés pour les services de proximité.

En 1984, la municipalité de Rome a pris possession des bâtiments et en 1989 les a affectés comme siège de la Galerie municipale d'art moderne et contemporain de Rome.

En 1996, les travaux de rénovation du complexe ont commencé et en 1999, le site a été inauguré en tant que Galerie Municipale d'Art Moderne et Contemporain de Rome. Avec ces travaux, la récupération de la façade principale sur via Reggio Emilia est terminée, les structures porteuses sont consolidées et les toits sont reconstruits, les ouvertures sur les façades intérieures sont redéfinies, avec une redéfinition complète de la distribution. Suite aux travaux de récupération, tant les surfaces d'exposition que les dépôts des collections se sont révélés insuffisants.

En 2000, la municipalité de Rome a annoncé un concours international de design pour répondre à ces besoins et à la volonté de redéfinir l'image et le fonctionnement de l'ensemble du complexe, avec de nouveaux espaces répondant à l'hétérogénéité de la production artistique contemporaine, dans le cadre d'un système de relations et de connexions avec des espaces déjà existants ainsi qu'avec l'espace urbain environnant.

En 2001, l'architecte française Odile Decq est chargée de réaliser l'extension du musée, dont les travaux débutent en 2004.

En 2002, le musée prend le nom de MACRO — Musée d'Art Contemporain de Rome.

En 2010, le musée a rouvert au public.

L'intervention d'Odile Decq donne au musée un système dynamique d'articulations et de connexions multiples. Les grands espaces tels que les halls d'exposition (qui occupent une surface totale de 4 350 m2), le foyer, l'auditorium et la terrasse sont reliés par des escaliers, des ascenseurs, des galeries et des passages qui, en plus d'offrir des perspectives tangentielles et des points de vue séquentiels , rendent l'expérience de l'architecture du musée dynamique et hétérogène.

Lorsque l'institution était encore active en tant que Galerie municipale d'art moderne et contemporain (1997-2011), elle était dirigée par Giovanna Bonasegale. Les travaux d'agrandissement et la naissance définitive du musée MACRO ont lieu avec Danilo Eccher (2001-2008). La nouvelle aile dessinée par Odile Decq a été inaugurée sous la direction de Luca Massimo Barbero (2008-2011). Il a été suivi par Bartolomeo Pietromarchi (2011-2013). De 2013 à 2018, le musée a été géré par deux gérantes au sein de la Surintendance : Giovanna Alberta Campitelli et Federica Pirani. De 2018 à 2019 la direction artistique a été confiée à Giorgio De Finis avec le projet MACRO Asilo.

Jusqu'en 2017, le MACRO faisait partie du système Musei in Comune de la Surintendance capitoline du patrimoine culturel.

Depuis 2018, la gestion est confiée à la Palaexpo Special Company, un organe instrumental de Rome Capital, Département de la Croissance Culturelle.