Villa del Principe est la plus vaste et somptueuse demeure noble du XVIe siècle à Gênes. Les travaux de construction du complexe, qui ont récupéré et agrandi une série de bâtiments déjà existants dans la région, ont commencé en 1521 sur ordre d'Andrea Doria, valeureux amiral et homme d'armes légendaire. Après une interruption, la construction du palais a repris en 1528, année où Andrea est passé au service de Charles Quint, empereur du Saint-Empire romain germanique et roi d'Espagne. Le premier cycle de travaux du palais s'est achevé en 1533, à l'occasion de la visite en Italie de Charles Quint lui-même, qui a été accueilli à Gênes avec grand faste et a été hébergé dans la demeure de l'amiral.

Villa del Principe, donnant sur la mer et caractérisée par une grande cour bordée de portiques en terrasse, suit le modèle des demeures à portiques typiques de la tradition hellénistique-romaine et reprises à l'époque de la Renaissance. Pour cette caractéristique, et plus généralement en considérant l'ensemble du complexe, le palais constitue un exemple unique dans l'architecture génoise de l'époque, adapté à l'exceptionnalité du rôle et de la figure d'Andrea Doria.

Les œuvres d'art qui décorent Villa del Principe révèlent la grandeur de l'amiral Andrea en tant que mécène des arts. Il a confié la décoration de sa demeure à Pietro Bonaccorsi, dit Perin del Vaga, artiste déjà collaborateur de Raphaël à Rome, dont l'art se caractérisait par un langage cultivé et raffiné. Le peintre, protagoniste de la scène romaine dans les années précédant le Sac de Rome en 1527, a réalisé dans la Villa l'un des cycles de fresques de la Renaissance les plus importants du nord de l'Italie. En plus des fresques et des stucs, Perino a conçu tapisseries, mobilier et sculptures, en choisissant des thèmes tirés de la mythologie antique et de l'histoire romaine, à travers lesquels il a célébré la figure de Doria, amiral, chef de guerre et seigneur de fait de Gênes.