La capacité d'Antonello à saisir l'essence intime de la personne conduira Antonello da Messina à devenir l'un des plus grands portraitistes de tous les temps. Cette habileté particulière se révèle dès son premier Portrait d'homme, daté environ vers 1465-1468 : ici le portrait, avec un brusque hochement de tête et une expression légèrement ironique, semble presque épier l'espace de l'observateur. Sur le parapet bas apparaît l'inscription, simulant une gravure, en majuscules : « ANTONELLUS MESSANEUS PINXIT ». C'est la justification d'un premier chef-d'œuvre. Dans ce petit panneau en noyer (qui ne mesure que 27 x 20 cm) on retrouve les données essentielles de ce que sera le peintre sicilien : la présentation du sujet sur un fond sombre à mi-corps, coupé juste en dessous de l'épaule, portrait de trois quarts , aux lèvres fines, à peine froncées par un soupçon de sourire, et au regard un peu moqueur qui ne quitte jamais l'observateur. Les détails du visage correspondent aux données physionomiques d'un personnage.