El corazón de la colección, y la primera de las intervenciones realizadas en el palacio por Giorgio Franchetti, fue la llamada Cappella del Mantegna, con la imagen de San Sebastián en el centro en torno a la cual el barón concibió un llamativo espacio arquitectónico, enteramente cubierto de mármol. Inspirada en modelos venecianos (especialmente la iglesia de Santa Maria dei Miracoli), la habitación reproduce la atmósfera de una capilla renacentista, idealmente ubicada dentro de una residencia patricia. Sobre un altar real está el lienzo, uno de los inventos más dramáticos de Mantegna. La obra, adquirida en 1893, constituye todavía hoy el icono del museo, manteniendo inalterada la disposición deseada por el propietario dentro de un itinerario museístico que ha sufrido inevitables cambios y revisiones a lo largo de los años. Fruto tardío de un estudio sobre el tema del martirio que Andrea Mantegna ya había realizado en los lienzos hoy en el Kunsthistorisches Museum de Viena y en el Louvre, el cuadro Ca 'd'Oro trata de la representación del héroe cristiano en nuevos y términos un tanto desconcertantes. , de trágico aislamiento individual. El santo, atravesado por dieciséis flechas que lo envuelven en una especie de jaula tridimensional espinosa, se encuentra tristemente en el centro de un nicho estrecho, enmarcado por un marco de mármol falso. Abajo, a la derecha, un pergamino que envuelve la imagen emblemática de la vela apagada que aún deja respirar una fina voluta de humo, lleva la inscripción Nihil nisi divinum stable est coetera fumus (nada, excepto lo divino, es estable, todo lo demás es humo), subrayando la fragilidad de la naturaleza humana.