Das Diözesanmuseum von Pienza befindet sich im Palazzo Vescovile oder Palazzo Borgia, im architektonischen Komplex der Piazza und der Kathedrale, der den monumentalen Dreh- und Angelpunkt der vom humanistischen Papst Pius II. Piccolomini gewollten und von Bernardo Rossellino durchgeführten Renovierung darstellt. Das Diözesanmuseum von Pienza im Palazzo Borgia, das aus dem Kern des bereits sehr reichen Kathedralenmuseums hervorgegangen ist und durch zahlreiche Kunstwerke aus anderen Kirchen der Gegend integriert ist, ist in 11 Räume unterteilt, die Zeugnisse des Pientino-Gebiets und der Nachbargemeinden sammeln.

Die Sammlung präsentiert bedeutende Zeugnisse der sienesischen figurativen Kunst des 14. Jahrhunderts, wie das Meisterwerk von Pietro Lorenzetti, die berühmte Madonna di Monticchiello, und die große Tafel mit der Madonna della Misericordia von Bartolo di Fredi, die sich ursprünglich im Baptisterium von Pientino befand. Sehr gut vertreten, mit Werken von sehr hoher Qualität, ist die sienesische Schule des fünfzehnten Jahrhunderts, wo der prächtige Tisch von Vecchietta mit der thronenden Madonna zwischen den Heiligen Biagio, Giovanni Battista, Nicola und Floriano hervorsticht, ein Gemälde, das sich als nachweisbar erweist aktuell über die Florentiner Nachrichten sowohl für die klare und klare Helligkeit als auch für die Verwendung der Perspektive. Herrlich ist auch die Madonna della Misericordia aus dem 16. Jahrhundert von Luca Signorelli, aber auch die Renaissance-Skulpturen von Domenico di Niccolò dei Cori, ohne die späteren Werke der sienesischen Schule zu vergessen, mit Werken von Vincenzo Rustici, Francesco Rustici, Bernardino Mei und Giuseppe Nicola Nasini.

Besonders bedeutend ist die Sammlung von Goldschmiedeobjekten aus dem 13. bis 19. Jahrhundert, unter denen die von Pius II. der Kathedrale gestiftete liturgische Ausstattung hervorsticht. Das wertvollste Stück des Diözesanmuseums von Pienza im Palazzo Borgia ist der Cope von Pius II, das liturgische Ornat, das der Despot Tommaso Paleologo dem Papst und später von diesem der Kathedrale gestiftet hat. Das Kleidungsstück aus englischer Herstellung ist mit siebenundzwanzig Geschichten aus dem Leben der Jungfrau Maria geschmückt und zeugt von der aufgeklärten Persönlichkeit von Pius II., dem unbestrittenen Protagonisten der Geschichte von Pienza.