Den Überlieferungen von Giovanni Pietro Bellori zufolge wurde das Gemälde vom Künstler für Kardinal Scipione Borghese gemalt, einen raffinierten und begeisterten Sammler, der unter seinen Zeitgenossen als einer der größten Bewunderer des vielversprechenden lombardischen Malers bekannt war.

Das Gemälde stellt den Heiligen Hieronymus, den Kirchenlehrer, dar, der die Heilige Schrift studieren will, die er der Überlieferung nach aus dem Griechischen ins Lateinische übersetzt hat. Tatsächlich wird der Heilige aufgrund seiner Qualitäten als Mann der Studien dargestellt und als älterer Humanist dargestellt, der sich für die komplexe Exegese des heiligen Textes interessiert.

Die kompositorische Aufteilung in zwei große Farbfelder, geprägt von warmen Tönen – wie der Teint des Heiligen und dem violetten Umhang – und kalten Tönen – dem aufgeschlagenen Buch, auf dem der Totenkopf hervorsticht, und dem weißen Tuch – scheint ein Symbolisches betonen zu wollen Dialog zwischen Inhalten gegensätzlicher Natur: Leben und Tod, Vergangenheit und Gegenwart.