Das Museum hat seinen Sitz in einigen Räumlichkeiten des ehemaligen Dominikanerklosters Santa Croce ed Ognissanti, das 1566 von Papst Pius V., einem gebürtigen Bosco Marengo, gegründet wurde. In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts ging das Eigentum des Klosters an den Staat über und wurde bis 1989 als Jugendstrafanstalt genutzt.

Im Jahr 1999 ergab sich die Möglichkeit, auf die Mittel des Jubiläums des Jahres 2000 zuzugreifen, um einen Teil des ehemaligen Klosters zu restaurieren, darunter die Räumlichkeiten, die ursprünglich als Sakristei und Kapitelsaal vorgesehen waren, um sie für museale Zwecke zu nutzen. Der Hauptbestand des Museums sollte aus den kleineren Tafeln bestehen, die Teil des ursprünglichen Altarretabels des angrenzenden Kirche waren, genannt macchina vasariana, das 1712 abgebaut und durch den heutigen Hochaltar ersetzt wurde.

Im Oktober 2011 wurde das Museum mit der Einrichtung des ersten Saals eröffnet, in dem neben den 10 kleineren Tafeln des ursprünglichen Projekts auch das große Gemälde des "Märtyrertods des heiligen Petrus von Verona" hinzukam, das in der Zwischenzeit restauriert und aus seinem früheren Standort in der Kirche entfernt wurde. Der Hauptbestand des Museums besteht aus den Tafeln des prächtigen Hochaltars der Kirche, entworfen von Giorgio Vasari. Die Gemälde wurden von Giorgio Vasari selbst und seiner Werkstatt angefertigt.

Im Jahr 1712 wurde der Altar abgebaut und die Gemälde, die ihn schmückten, wurden unterschiedlich in der Kirche angeordnet. Ziel des Museums ist es, die Tafeln, die die "macchina vasariana" bildeten, wieder zusammenzuführen und sie in der Logik des ursprünglichen Standorts besser lesbar zu machen.

Im Jahr 2015 wurden vorübergehend weitere Räume mit Objekten, liturgischen Gewändern und Büchern, die mit der Figur des Papstes, dem Gründer des Klosters, verbunden sind und die seiner Familie gehörten und an die Gemeinde Bosco Marengo übergeben wurden, eingerichtet. In anderen bereits ausgestatteten Räumen des Museums werden in naher Zukunft Gemälde und sakrale Objekte untergebracht, die derzeit restauriert werden oder bereits restauriert wurden und Teil der Ausstattung der Kirche und des Klosters sind.

Die Räumlichkeiten des Museums, ebenso wie der Rest des ehemaligen Klosters, gehören zum staatlichen Vermögen und werden der Gemeinde Bosco Marengo zur Nutzung überlassen, die sie in Zusammenarbeit mit dem örtlichen Verein Amici di Santa Croce verwaltet; die Kirche und die ausgestellten Werke gehören zum Fondo per gli Edifici di Culto (FEC) des Innenministeriums.