La figure de Salomé se détache sur un fond gris et indistinct, d'où elle émerge portant la tête coupée du Baptiste sur un plateau, pour être livrée à sa mère Hérodias. L'Evangile (Mt 14, 1-12) raconte, en effet, qu'Hérode Antipas fit arrêter le saint pour avoir ouvertement critiqué son union avec Hérodias, ex-épouse de son frère, mais qui n'eut pas le courage de le faire tuer. Au cours d'un banquet en son honneur, Salomé exécuta une danse sensuelle qui frappa tellement Hérode qu'il lui promit de réaliser n'importe lequel de ses souhaits; la jeune fille, incitée par sa mère, demanda alors à avoir la tête de Jean-Baptiste sur un plateau. La version de Guido Reni met l'accent sur la mise en scène du contraste entre l'épisode narratif - une jeune fille portant une tête coupée sur un plateau - et le visage de Salomé, qui pose son regard sur le spectateur, tout en gardant une distance froide et impersonnelle, accentuée par la technique de peinture habile utilisée par Reni, qui fait ressortir ses riches robes et sa coiffure de la toile, à travers de longs coups de pinceau corsés. L'œuvre est probablement celle achetée par le cardinal Francesco Barberini le 13 décembre 1639 et qui entra dans la collection Corsini en cadeau de Monseigneur Bardi au pape Clément XII (1730-1740), devenant immédiatement l'une des peintures les plus appréciées, comme en témoigne la de nombreux exemplaires et les éloges qui lui sont consacrés dans les guides de Rome entre les XVIIIe et XIXe siècles.