L'œuvre représente le fils prodigue agenouillé dans les escaliers de la maison de son père demandant pardon pour la dissipation de l'argent qu'il a reçu en cadeau. La toile représente le mieux la maturité précoce du peintre. Guercino met en œuvre une synthèse entre le réalisme compositionnel de Ludovico Carracci, le colorisme d'Ippolito Scarsella et les inventions architecturales d'ascendance vénitienne. Une certaine connaissance de la peinture du Caravage se retrouve tant dans la représentation de la figure du fils prodigue que dans celle du serviteur derrière le père âgé. Dans le premier cas, la référence semble être les personnages de la Madonna dei Pellegrini, une œuvre de Merisi de 1604-1606 à S. Agostino à Rome. Dans le second cas, cependant, la robe du serviteur fait référence à de nombreux personnages peints par le maître : par exemple, le garçon dans la Bonne Fortune de 1596-97, conservé au Louvre. Guerchin a fait Le fils prodigue en 1617 à Bologne pour l'archevêque Ludovisi. Les bonnes relations entre le cardinal Maurizio et Ludovisi, avant même qu'il ne devienne pape en 1621, mais depuis qu'il fut nonce extraordinaire en Savoie en 1616 pour résoudre les différends entre Carlo Emanuele I et Philippe d'Espagne, concernant le différend sur les terres de Monferrato , peuvent ont été le lien pour l'arrivée de la toile à Turin. Celui-ci figure en effet dans l'inventaire des collections savoyardes depuis 1631.