Ce tableau, dans lequel Cléopâtre est prise dans le moment extrême d'être mordu par un aspic, afin de ne pas subir la honte de la défaite et de l'emprisonnement, a été peint par le maître dans la dernière phase de son activité, lorsque, après avoir déménagé à Bologne après la mort de Guido Reni (1642), il hérita du rôle de chef de l'école et en fut influencé, s'orientant vers une peinture de style classique, visant à une plus grande idéalisation des figures qui s'accompagne d'une réduction progressive de la gamme chromatique et l'utilisation fréquente de couleurs pastel. La toile s'inscrit bien dans cette direction stylistique renouvelée, jouant savamment sur les tons de deux couleurs seulement : le blanc pour les draps et pour le teint de Cléopâtre et le violet pour les coussins, les rideaux de l'alcôve, disposés en rideau, comme dans une pièce de théâtre performance, et les gouttes de sang couleur rubis qui jaillissent du sein de la reine, qui, maintenant exsangue, est allongée langoureusement sur les couvertures. Le tableau est identifiable à celui mentionné dans le livre des comptes du Guerchin comme le tableau de Cléopâtre payé 125 ducats "le 24 mars 1648 par le plus illustre Mgr Carlo Emanuele Durazzi", cousin d'un Stefano Durazzo. Comme c'était la tradition pour de nombreux cardinaux génois, il a occupé le poste de cardinal légat dans les territoires émiliens, soumis à l'État pontifical. Cette continuité institutionnelle - si le légat n'était pas génois, le vice-délégué l'était probablement - explique la grande fortune de la peinture émilienne du XVIIe siècle dans les collections de la cité ligure. Au milieu du XVIIIe siècle par la famille Durazzo, à travers divers passages d'héritage, le tableau est finalement passé dans la collection de Gio Francesco II Brignole - Sale, qui l'a placé dans la galerie de tableaux au deuxième étage noble du Palazzo Rosso.