Le cœur de la collection, et la première des interventions réalisées dans le palais par Giorgio Franchetti, était la soi-disant Cappella del Mantegna, avec l'image de Saint-Sébastien au centre autour de laquelle le baron a conçu un espace architectural saisissant, entièrement recouvert de marbre. Inspirée des modèles vénitiens (notamment l'église Santa Maria dei Miracoli), la chambre reproduit l'atmosphère d'une chapelle Renaissance, idéalement située à l'intérieur d'une demeure patricienne. Au-dessus d'un véritable autel se trouve la toile, l'une des inventions les plus spectaculaires de Mantegna. L'œuvre, achetée en 1893, constitue encore aujourd'hui l'icône du musée, conservant inchangée la disposition souhaitée par le propriétaire au sein d'un parcours muséal qui a subi d'inévitables modifications et révisions au fil des ans. Fruit tardif d'une étude sur le thème du martyre qu'Andrea Mantegna avait déjà entreprise dans les toiles aujourd'hui du Kunsthistorisches Museum de Vienne et du Louvre, le tableau Ca 'd'Oro traite de la représentation du héros chrétien dans de nouveaux et termes quelque peu déconcertants. , d'un isolement individuel tragique. Le saint, transpercé de seize flèches qui l'enveloppent dans une sorte de cage épineuse tridimensionnelle, se dresse tristement au centre d'une niche étroite, encadrée par un cadre en faux marbre. En bas, à droite, un rouleau enroulé autour de l'image emblématique de la bougie éteinte qui laisse encore respirer un mince filet de fumée, porte l'inscription Nihil nisi divinum stable est coetera fumus (rien, sauf le divin, n'est stable, tout le reste est de la fumée), pour souligner la fragilité de la nature humaine.