Le cœur de la collection, et la première des interventions réalisées dans le palais par Giorgio Franchetti, était la soi-disant Cappella del Mantegna, avec l'image de Saint-Sébastien au centre autour de laquelle le baron a conçu un espace architectural saisissant, entièrement recouvert de marbre. Inspirée des modèles vénitiens (notamment l'église Santa Maria dei Miracoli), la chambre reproduit l'atmosphère d'une chapelle Renaissance, idéalement située à l'intérieur d'une demeure patricienne. Au-dessus d'un véritable autel se trouve la toile, l'une des inventions les plus spectaculaires de Mantegna. L'œuvre, achetée en 1893, constitue encore aujourd'hui l'icône du musée, conservant inchangée la disposition souhaitée par le propriétaire au sein d'un parcours muséal qui a subi d'inévitables modifications et révisions au fil des ans. Fruit tardif d'une étude sur le thème du martyre qu'Andrea Mantegna avait déjà entreprise dans les toiles aujourd'hui du Kunsthistorisches Museum de Vienne et du Louvre, le tableau Ca 'd'Oro traite de la représentation du héros chrétien dans de nouveaux et termes quelque peu déconcertants. , d'un isolement individuel tragique. Le saint, transpercé de seize flèches qui l'enveloppent dans une sorte de cage épineuse tridimensionnelle, se dresse tristement au centre d'une niche étroite, encadrée par un cadre en faux marbre. En bas, à droite, un rouleau enroulé autour de l'image emblématique de la bougie éteinte qui laisse encore respirer un mince filet de fumée, porte l'inscription Nihil nisi divinum stable est coetera fumus (rien, sauf le divin, n'est stable, tout le reste est de la fumée), pour souligner la fragilité de la nature humaine.

On sait peu de choses sur l'emplacement d'origine du Double Portrait, premier exemple de ce type de portrait dans la sculpture italienne du XVe siècle, dont l'origine se trouve sans doute dans l'art classique. En fait, même Mantegna dans la fresque de San Cristoforo dans l'église des Eremitani à Padoue reproduit des doubles portraits tirés de stèles funéraires romaines. Mais ici l'auteur parvient à créer quelque chose de complètement nouveau : une œuvre imprégnée d'esprit ancien mais absolument moderne, sans réel précédent dans l'Antiquité elle-même, un équilibre parfait entre la définition réaliste et l'idéalisation de l'individu. Les personnages représentés, peut-être de vrais portraits, peut-être des figures allégoriques, sont filmés alors qu'ils parlent ou chantent, les lèvres entrouvertes et les yeux tournés dans des directions différentes. La coiffure, le modelé des visages, la robe ornée de la figure féminine, la fleur entre les seins, chaque détail est délicieusement reposé, avec un raffinement et une délicatesse extrêmes. Sous la figure masculine, la signature de l'auteur dans la capitale romaine est clairement visible, comme pour suggérer que la destination d'origine était une position surélevée, pour permettre une lecture facile.

Dans la lunette en marbre de Carrare, la Vierge à l'Enfant est prise dans une très douce attitude affectueuse, sous une arche ornée de deux anges ailés. À l'origine, l'œuvre se trouvait dans l'église de la Zitelle de la Giudecca où elle faisait partie de la décoration du maître-autel. Dans les figures centrales du relief, la personnalité cultivée et mise à jour du sculpteur florentin s'exprime dans une scène d'une intimité touchante qui voit la Mère représentée dans l'acte de soutenir l'enfant, soutenant son dos avec sa main droite, pour rendre le baiser que l'Enfant lui offre avec beaucoup de naturel. Dans l'élan très humain et intime qui unit les deux protagonistes, la main gauche de la vierge repousse le livre fermé de lui-même, comme pour éloigner le destin déjà établi du fils. La pose classique des deux anges du dessus, langoureusement appuyés sur la corniche, souligne la vitalité de la scène du dessous. la gestion raffinée du drapé, l'agencement monumental et l'équilibre calibré de la composition, ainsi que le rendu doux des anatomies, trahissent une connaissance directe de l'art de Michel-Ange, abordé par l'artiste dans ses séjours romains avant son transfert à Venise en 1527.

La Crucifixion de Jan Van Eyck, l'un des tableaux les plus importants de la collection ayant appartenu au baron Giorgio Franchetti. Le petit panneau réalisé dans l'atelier Van Eyck, sous la direction du Maître, a probablement été tiré d'un des dessins originaux du grand artiste. L'autographe complet de l'œuvre fait encore aujourd'hui l'objet de discussions et d'études. Les petites dimensions mettent extraordinairement en valeur le talent miniaturiste du peintre flamand et de ses proches collaborateurs. Le Crucifix est parfaitement central à la scène. Ci-dessous, la Mère et saint Jean l'Évangéliste présentés dans une profonde tristesse, mais calmes et non envahis par le désespoir comme le groupe de femmes derrière la Vierge. En arrière-plan, la ville idéalisée de Jérusalem est représentée dans les moindres détails. A droite se trouve un groupe de chevaliers qui, indifférents, quittent le lieu d'exécution pour regagner les murs de la ville. La « Jérusalem idéale » de Van Eyck a une ressemblance frappante avec Sana'a, la capitale du Yémen. Incroyablement, Sanaa est également entourée de murs avec les mêmes maisons-tours typiques et est divisée en trois quartiers (arabe, turc et juif). Il ne peut être exclu que le maître flamand se soit inspiré des conceptions de la ville yéménite venant le long des routes commerciales vers et depuis l'Orient.