Este cuadro, en el que Cleopatra es sorprendida en el momento extremo de ser mordida por un áspid, para no sufrir la vergüenza de la derrota y el encarcelamiento, fue pintado por el maestro en la última fase de su actividad, cuando, tras trasladarse a Bolonia tras la muerte de Guido Reni (1642), heredó el cargo de director de la escuela y se vio influido por éste, orientándose hacia una pintura de estilo clasicista, encaminada a una mayor idealización de las figuras que va acompañada de una progresiva reducción de la gama cromática y el uso frecuente de colores pastel. El lienzo encaja bien en esta renovada dirección estilística, jugando hábilmente con los tonos de sólo dos colores: blanco para las sábanas y para la tez de Cleopatra y morado para los cojines, las cortinas de la alcoba, dispuestas en cortina, como en un teatro actuación, y las gotas de sangre color rubí que brotan del pecho de la reina, quien, ya sin sangre, yace lánguida sobre las mantas. El cuadro es identificable con el mencionado en el Libro de Cuentas de Guercino como Cuadro de Cleopatra pagado por 125 ducados "el 24 de marzo de 1648 por el ilustre Mons. Carlo Emanuele Durazzi", primo de Stefano Durazzo. Como era tradición para muchos cardenales genoveses, ocupó el cargo de cardenal legado en los territorios emilianos, sujeto al Estado Pontificio. Esta continuidad institucional -si el legado no era genovés, probablemente lo fuera el vicedelegado- explica la gran fortuna de la pintura emiliana del siglo XVII en las colecciones de la ciudad de Liguria. A mediados del siglo XVIII por la familia Durazzo, a través de varios pasajes de herencia, la pintura finalmente pasó a la colección de Gio. Francesco II Brignole - Sale, quien la colocó en la pinacoteca en el segundo piso noble del Palacio Rosso.
