En un escenario oscuro y árido, San Francisco sostiene una calavera en sus manos: está meditando sobre la muerte, entendida en términos de redención de la vida terrena. Cada detalle lleva la marca de la humildad y la penitencia, como el hábito desgarrado en el hombro, el tronco roto y la cruz de madera tosca, una clara referencia a la pasión de Cristo. La calavera y la cruz median en el diálogo íntimo y profundo de Francisco con lo divino, en una variante iconográfica muy popular en la época de la Contrarreforma. No es casualidad que el santo, célebre por haber abrazado un ideal de vida basado en la pobreza, durante uno de sus últimos retiros de oración, hubiera recibido los estigmas, reviviendo los signos físicos de la crucifixión. Está representado de rodillas, mostrando sólo una parte de su rostro, estratégicamente iluminado entre la mejilla derecha y las arrugas de su frente, y podemos intuir su expresión absorta y doliente. El lienzo fue encontrado en 1968 en la iglesia de San Pietro in Carpineto Romano y en 2000 sufrió una importante restauración, realizada al mismo tiempo que la de otra versión del cuadro, casi idéntica, conservada en la iglesia de Santa Maria della Concesionario en via Veneto. Las investigaciones confirmaron la autografía del lienzo de Barberini y su precedencia cronológica, a juzgar por los numerosos arrepentimientos, propios no de una copia, sino de un primer borrador. Según algunos estudiosos, la fecha de ejecución sería hacia 1606, cuando Caravaggio, huyendo de Roma tras el asesinato de Ranuccio Tommasoni, se refugió en los feudos de Colonna, cercanos a los de los Aldobrandini, mecenas de la obra.